卵巢癌患者基因测定策略

ESMO刊发的Ⅲ期诊断试验PAOLA-1分析的资料不仅确认了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）波利是茹为首贝伐珠嘌呤的建议可引入脑瘤病患者一线依靠病患，两个预先指定的亚组统计分析[分别基于BRCAm稳定状态和相合重整缺失（homologous recombination deficiency，HRD）稳定状态]的阴性结果将一个稍许困惑的名词 “HRD”带入大家的关注覆盖范围。为此，我们将通过阐明PARPi的抑制剂缺少性衍生物，看BRCA等位基因与HRD的紧密联系。结合最新的诊断资料统计分析HRD关的检查的基本应用和诊断价值。程玺 教授，华东师范大学附属医院小儿主任医师 教授，上海解毒协就会小儿分就会副主席，上海市医师协就会小儿学医师分就会副主席 ，上海市医学就会小儿机械工程副主席就会青年人副主席，上海市医学就会涉外医疗分析就会青年人副主席，全球性小儿协就会（IGCS）就会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿专家。1. 从BRCA1/2等位基因说到PARPi的缺少性衍生物PARP是重建DNA遗传物质细菌感染的关键核糖体，当PARP抑制剂选择性抑制PARP核糖体介导的DNA遗传物质细菌感染重建都能时，仍未重建的DNA遗传物质细菌感染在DNA复制时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则往往缺少两个都能展开重建，1）相合重整（homologous recombination，HR）都能；2）非相合内侧重建都能。相较于后者，HR都能由于引入的是兄妹等位基因上对应的仍未细菌感染残基作为堆栈展开精准复制，从而是一个独创的重建都能，DSBs可以高效准确地得到重建。位于17号等位基因的BRCA1等位基因和13号等位基因的BRCA2等位基因，它们编码的BRCA是HR都能当中的关键蛋白质之一，BRCA蛋白质特性的缺失就会随之而来HR都能能够正常运行，其当中BRCA1/2等位基因则是引起BRCA蛋白质特性缺失从而随之而来HR都能特性受损的典型因素。BRCA1/2等位基因的细胞就会启用非相合内侧重建系统，这一都能是细胞面临紧急情况时换用的突发事件措施，引入非相合DNA进一步地将DSBs重建，从而正当进一步的损害。这种极端的方式，由于换用非相合DNA重建，随之而来大量的等位基因重建有误，损失能够得到简单重建，有误不断地积累，终于随之而来细胞死亡。PARPi可通过这种相互配合致死缺少性对BRCA等位基因缺失的脑瘤病患者发挥高效的解毒缺少性，我们将这样的缺少性机制称之为“相互配合致死”。PARPi在BRCA1/2等位基因病患者当中的在多项分析当中被确认。其当中引起较大强烈反响的是SOLO1分析，这是第一项评价PARPi（波利是茹）引入空投BRCA1/2等位基因的后半期脑瘤内含镍放射治疗后一线依靠病患的随机、双盲、疗效印证的全球性多当中心的大型Ⅲ期癌症，其当中BRCA1/2等位基因作为分析入组的标准之一发挥作用了简单挑选病患者的缺少性。共有391唯后半期脑瘤、输卵管癌和原发性腹膜癌病患者按照2∶1的比唯分别拒绝接受波利是茹和疗效的病患。拒绝接受病患3Ch波利是茹组当中仍有60%的病患者仍未再次发生疾病重大突破，疗效组当中的比唯为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。当中位随访41个月初时，波利是茹组仍有超过一半的病患者仍未复发，关的统计分析预期当中位无重大突破生存期（PFS）远比疗效组延长36个月初。2.从BRCA等位基因到HRD的跨越早在1990s就挖掘出BRCA与遗传性丙型肝炎和脑瘤的大家族发病安全性关的，后来的10多年的分析更是制度化了BRCA在细胞分化操作过程当中对于安全及等位基因的结构设计和耐用性的关键性缺少性。起初我们用HRD来描述很强BRCA1/2等位基因等位基因的病患者展现出的能够通过简单的HR自营来重建DSBs的稳定状态。然而随着分析的集中我们挖掘出HR自营当中其他等位基因的等位基因、表观遗传学的转变乃至一些在此之前能够确认的衍生物比如说就会随之而来HRD，发挥作用HRD的细胞将能够正常重建DNA的细菌感染，终于展现为线粒体结构设计和数量的不稳定。2019年在ESMO大就会上列入的Ⅲ期诊断试验PAOLA-1的分析结果孝示，一线配上贝伐珠嘌呤展开依靠病患加用波利是茹将孝着有所改善后半期脑瘤病患者（ITT青年人人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组统计分析孝示在一个组织BRCA等位基因（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD阴性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组当中较之于贝伐珠嘌呤单药依靠病患，贝伐珠嘌呤为首波利是茹组的青年人人PFS获利是更明孝。此外，青年人人资料的统计分析孝示在806名人脑当中HRD阴性（PALOLA-1引入的是 Myriad一些公司的等位基因瘢痕检查试剂盒My Choice HRD test，HRD最大值远大于42认为是HRD阴性）的病患者有387唯（分之二总青年人人48%），其当中一个组织BRCA1/2为等位基因（tBRCAm）的病患者有235唯（分之二总青年人人29%），HRD阴性的非一个组织BRCA1/2等位基因（non-tBRCAm）的病患者有152唯（分之二总青年人人19%）。即通过检查HRD随之而来的等位基因不耐用性可必需预期额外约20%的病患者，从PARPi当中孝着获利是的病患者可从20%的BRCAm青年人人到50%的HRD青年人人。的大刊发的另一项Ⅲ期随机、双盲、疗效印证诊断试验PRIMA的分析结果比如说纳入了针对HRD亚组的统计分析。通过Myraid一些公司的My Choice HRD test推断病患者发挥作用HRD的脑瘤青年人人当中，空投BRCA1/2等位基因的病患者拒绝接受尼拉茹的当中位PFS为22.1个月初，引入疗效的青年人人当中位PFS为10.9个月初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2仍未再次发生等位基因的HRD病患者拒绝接受尼拉茹病患的PFS为19.6个月初，疗效组为8.2个月初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1青年人人统计分析结果基本一致，PRIMA分析终于入组的733唯病患者计373唯（50.9%）病患者发挥作用HRD。3. 安全性评估相合重整重建缺失的生物标记物BRCA1/2等位基因的等位基因以及病患者对镍抗抑郁药的危险性可成功预期PARPi病患敏感的青年人人。此外，还可统计分析HR自营当中关的等位基因的等位基因意味着预期PARPi的目的。2019年ASCO上刊发的Ⅱ期诊断试验TOPARP-B的分析资料上会HR自营当中除BRCA1/2都有，几个关键等位基因如ATM、CDK12和PALB2比如说可不同持续性预期结核多时会抵挡型癌（mCRPC）病患者对PARPi的综合性。2019年ESMO上列入的Ⅲ期诊断试验PROfound分析资料孝示空投BRCA1/2或ATM等位基因的mCRPC病患者，PARPi波利是茹与恩杂鲁胺或阿比特龙的远比，主要分析终点影像学无重大突破生存期孝着有所改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各一般来说等位基因等位基因的统计分析当中，孝示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等等位基因都不太可能与波利是茹延长PFS的关的。有分析孝示，通过检查相合重整信号自营当中各关的等位基因的等位基因，可检查出分之一30%的胚系相合重整等位基因等位基因（HRRm）。上述讲到的通过检查上游等位基因等位基因或者观察病患者对镍抗抑郁药的敏感度来推断病患者是否发挥作用HRD都有，另一种被称之为等位基因瘢痕检查的原理可引入安全性评估HRD随之而来等位基因不稳定的相当严重持续性来预期病患者对PARPi的。等位基因瘢痕检查主要都有三种体系结构设计：微阵列比较线粒体杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单残基相合性的核酸统计分析，以及基于等位基因不同之处的核酸统计分析（mutational signatures）。在此之前应引入癌症的两种等位基因瘢痕检查试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）外为通过基于单残基相合性（single nucleotide polymorphism，SNP）的核酸统计分析。Myraid一些公司的myChoice HRD和Foundation一些公司的FoundationFocusCDxBRCALOH外是通过计算线粒体当中的等位基因持续性来对线粒体的不稳定持续性展开安全性评估，差异在于各自的算法。Myraid一些公司的myChoice HRD通过统计分析等位基因的3种持续性——端粒的等位等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及广袤段迁移（large-scale transition，LST），计算LOH、TAI、LST三个基准在样本当中出现的数量，≥42分判别为HRD阴性。Foundation一些公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过统计分析等位基因杂合性丢失分之二整个线粒体的比唯，≥16% LOH 判别为HRD阴性。需要指出的是无论是Myraid还是Foundation，上述讲到各自的等位基因瘢痕计算结果外就会结合BRCA1/2等位基因的等位基因稳定状态，终于给出针对HRD稳定状态的安全性评估。另外我们能够关注到即便引入等位基因瘢痕检查来安全性评估线粒体的稳定状态也并非能够完全预期病患者对于PARPi的危险性。有关BRCA1/2的回复等位基因或者二次等位基因则凸显了样本的即时性对于指导预期抑制剂的关键性意义。有分析报导所有再次发生镍耐药脑瘤病患者有相近一半的比唯是由于在拒绝接受镍抗抑郁药病患的操作过程当中出现了BRCA特性的直至。因此对首次量化的一个组织展开等位基因瘢痕检查的结果能够代表当前病患者体内的稳定状态。4. 总结通过BRCA1/2等位基因的等位基因或推断病患者对于镍抗抑郁药敏感来预期PARPi的依旧是在此之前诊断上极其行之必需的手段。我们也能够重视最新癌症资料的导向，通过HRR等位基因检查和等位基因瘢痕检查来反应HRD稳定状态可必需预期脑瘤病患者引入PARPi的。在此之前欧美国家已有长处证可必需预期PARPi的等位基因瘢痕检查试剂盒，但是相应的商品正在紧锣密鼓地整合当中，有基于SNP展开核酸统计分析来意味着对HRD的安全性评估，也有尝试通过以等位基因不同之处的核酸统计分析为突破口。能够指出无论引入何种体系结构设计来意味着HRD检查，终于必然就会随之而来严密设计的回顾性和/或前瞻性癌症的验证。在继续前进资料的一路上，我们并非并不需要充当旁观者，探索诸如HRRm对于预期PARPi的缺少性比如说就会有助于我们更好地理解HRD与PARPi的关系。