协同抑制逆转录流感病毒疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在患者外周血里的流感病毒乘载进而大大总体上减缓HIV患者的寿命，但HIV-1潜藏纳（latent reservoir）的长期存在使得流感病毒在庞大的药物治疗法担忧下仍得以持续病菌（persistence），所以如何彻底拔除HIV-1潜藏纳已被选为举例来说治愈HIV的首要语言障碍。近年来研究课题技术人员致力于HIV-1持续性性治愈（functional cure）的新方法，旨在通过不同途径逐步减小并最终拔除体液流感病毒潜藏纳，从而使得患者在终止cART后，流感病毒乘载能给与长期控制而不暴发回弹。这其里最具潜力的新方法之一被称作“shock and kill”，即通过开发和分析新方法高效很低毒的潜藏逆转因子（latency reversing agents， LRAs）激活潜藏纳肝细胚里的HIV-1前流感病毒（provirus），使得有规律状态的潜藏纳肝细胚很难再次大量克隆流感病毒，借助致肝细胚病变effect（cytopathic effects， CPEs）及免疫需要的话最终得以伤并拔除。
然而，研究课题发掘出被给予厚望的LRAs虽然能在排泄和体液有效激活潜藏的HIV-1，但潜藏纳肝细胚并没能给与降很低。换言之，只不过只能靠LRAs以减小潜藏纳的手段长期存在理论和/或分析新方法上的不足。此后的研究课题发掘出，HIV-1潜藏病菌的肝细胚长期存在一套特有的的系统以反击装甲车辆，从而稳固了流感病毒潜藏纳的长期存在。因此，寻求HIV-1如何基因理解肝细胚通路以大大提高其活到性（viability），以及如何刷新此种基因理解，对于进一步优立体化“shock and kill”持续性性治愈手段至关关键。
近日，Science Advances在线发表了澳大利亚俄亥俄州立医学院Wexner综合医院Jian Zhu所长团队的研究成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一所作 Dawei Zhou）。研究课题发掘出，肝细胚活到及肝细胚周期基因理解激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1牢固潜藏病菌肝细胚以免受装甲车辆起到关键基因理解作用。
作为肝细胚单倍体关键的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂肝细胚里的持续性，尤其是参加基因理解肝细胚活到与抑制细胞分裂方面同样引人关注。Jian Zhu团队发掘出，HIV-1通过初始病菌（de novo infection）和潜藏激活（reactivation from latency）两种流感病毒克隆方式均能显着大大提高PLK1在HIV-1天然靶肝细胚——原代CD4+ T肝细胚里PLK1的酶理解量，同时发掘出HIV-1 Nef酶参加了PLK1的酶上调。研究课题技术人员进一步阐明了Nef可通过挟持胚内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）波形通路上调PLK1的酶水准。近期研究课题证明，HIV-1介导的PLK1酶水准大大提高得益于促进了酶的SUMO立体化（SUMOylation），同时抑制了泛素立体化（ubiquitination）以及酶酶一个大（proteasome）参加的分解。SUMO立体化PLK1暴发入核并在核内聚集，稳固并大大提高酶水准的同时也增强了肝细胚活到波形（cell survival signaling）。
在此基础上，研究课题技术人员发掘出通过药物互补PLK1以及摇动很低PLK1理解均能有效促进HIV-1抑止的肝细胚死亡，而在局限性HIV-1克隆的肝细胚里，PLK1的互补与摇动很低均不曾造成微小肝细胚死亡。此结果表明PLK1的长期存在妨碍了HIV-1克隆所其会的CPEs，而刷新此种妨碍，流感病毒得以有效抑止肝细胚装甲车辆。进一步的研究课题表明，借助LRAs以激活潜藏的HIV-1，PLK1的药物互补很难微小降很低HIV-1特征性患者外周血有规律CD4+ T肝细胚（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏纳的主要据点）里流感病毒潜藏纳的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1参加大大提高潜藏肝细胚生存性，反击肝细胚死亡，稳固潜藏纳方面起到关键的基因理解作用，而互补PLK1则可有效辅助HIV-1潜藏纳肝细胚的拔除，这对今后进一步围绕HIV-1持续性性治愈研究课题起到了积极的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种类似的致癌流感病毒（oncovirus），但HIV患者由于免疫缺陷，易其会产生众多HIV表述性乳癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡波西病变（Kaposi sarcoma， KS）、原发性里枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺癌（lung cancer）、肝病（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非HIV表述乳癌（non-ADCs， NADCs）。研究课题发掘出绝大部分上述乳癌伴随有PLK1的异常上调，而PLK1如今已作为关键的乳癌治疗法靶点来进行抑制剂技术开发和外科干预。因此，本研究课题的另一个引人注目在于阐明了对于HIV患者，协同PLK1抑制剂与cART进行治疗法的潜在可行性与关键意义。理想情况下PLK1抑制剂一方面很难刷新HIV-1潜藏肝细胚反击装甲车辆的固有的系统，辅助潜藏纳肝细胚的拔除，另一方面也会遏制乳癌的加剧与暴发，起到一箭双雕之功效。因此，今后的研究课题应着眼于体液实验及外科验证（clinical trials），评量PLK1抑制剂与cART协同使用的有效性。
澳大利亚俄亥俄州立医学院Wexner综合医院病理系由Jian Zhu所长为本文通讯所作。研究工作研究课题员Dawei Zhou为本文第一所作。德克萨斯医学院波士顿分校Wei Zhang，哈佛学院丹娜—法伯乳癌研究课题所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学研究课题院Jay Bradner参加协作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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